La sclerosi multipla è il più comune disturbo infiammatorio del sistema nervoso centrale ( SNC ), ed è una malattia cronica, debilitante e demielinizzante.
Successivamente all’alterazione della tolleranza immunologica agli antigeni del sistema nervoso centrale mediante un meccanismo non noto, le cellule T e B invadono il sistema nervoso centrale, dando avvio all'accumulo di cellule effettrici dell’immunità innata all'interno del cervello e del midollo spinale. La conseguente infiammazione porta alla demielinizzazione del sistema nervoso centrale, perdita degli oligodendrociti, degenerazione assonale e della funzione del sistema nervoso.

Risposte autoimmuni simili a quelle osservate nella sclerosi multipla sono quelle dell’encefalomielite autoimmune sperimentale ( EAE ) nei topi; questo modello permette lo studio sperimentale dei meccanismi molecolari che guidano l’autoimmunità nel sistema nervoso centrale.

Nell’encefalomielite autoimmune sperimentale attiva, le cellule T CD4+, Th1 e Th17, autoreattive, encefalitogeniche vengono attivate attraverso la vaccinazione, invadono il sistema nervoso centrale e, successivamente, promuovono il reclutamento di cellule immunitarie effettrici come monociti e neutrofili, con conseguente infiammazione autoimmune demielinizzante che assomiglia alla sclerosi multipla umana in molte caratteristiche cliniche e istopatologiche.

Questo modello è comunemente utilizzato per valutare l'importanza dei componenti molecolari e cellulari nella autoimmunità del sistema nervoso centrale, e fornisce indicazioni per nuove terapie per la sclerosi multipla umana.
Ad esempio, gli agonisti del recettore della sfingosina-1 fosfato ( S1P ) e il blocco anticorpo-mediato di alfa4-integrina hanno dimostrato di essere inibitori efficaci di EAE, portando successivamente, rispettivamente, allo sviluppo di Fingolimod ( Gilenya ) e Nataluzimab ( Tysabri ) come approcci terapeutici per la sclerosi multipla.
Tuttavia, queste terapie forniscono solo qualche beneficio nella cura della sclerosi multipla; sono necessarie terapie più efficaci, e ciò presuppone l'identificazione di nuovi bersagli terapeutici.

Le fosfoinositide-3-chinasi ( PI3K ) sono una grande famiglia di chinasi a duplice specificità, note soprattutto per il loro ruolo nel catalizzare la fosforilazione del fosfatidilinositolo-4,5-bisfosfato ( PIP2 ) per fosfatidilinositolo-3,4,5-trifosfato ( PIP3 ), un secondo messaggero chiave che recluta proteine contenenti PH-dominio, quali Akt, alla membrana plasmatica per avviare cascate di trasduzione del segnale importanti per la proliferazione cellulare, la migrazione e la sopravvivenza.

PI3K di classe IA sono in genere attivate a valle dei recettori tirosin chinasici ( RTK ), mentre PI3K di classe IB ( PI3Kgamma ) viene attivato mediante stimolo dei recettori GPCR ( recettori accoppiati alle proteine G ).

I ricercatori dell’University of Adelaide ( Australia ) avevano identificato il ruolo di PI3K di classe IA, PI3Kdelta, nel promuovere risposte Th17 durante encefalomielite autoimmune sperimentale.

A differenza delle altre due isoforme di classe I di PI3K che sono essenziali per la vita ( PI3Kalfa e PI3Kbeta ), PI3Kdelta e PI3Kgamma non sono essenziali per lo sviluppo e presentano una ridotta espressione, principalmente confinata alle cellule del sistema immunitario dove contribuiscono al controllo della attivazione e della migrazione dei leucociti.
Costituito da una subunità catalitica p110gamma e due subunità con funzione regolatoria ( p101 e p84 ), PI3Kgamma ha dimostrato di svolgere un ruolo importante nel promuovere la migrazione e l'attivazione di diversi sottoinsiemi di leucociti, compresi neutrofili, fagociti mononucleati e alcuni linfociti in seguito alla attivazione a valle di GPCR, come recettori per le chemochine.

PI3Kgamma ha dimostrato di fornire un importante contributo alla patogenesi di diversi modelli animali di malattie infiammatorie umane tra cui artrite reumatoide, asma, lupus eritematoso sistemico e diabete mellito, ed è sotto indagine come bersaglio di farmaci per una varietà di malattie infiammatorie umane.
Pertanto, è probabile che l'inibizione PI3Kgamma abbia il potenziale per attenuare la sclerosi multipla. ( Xagena_2012 )

Fonte: PLOS One, 2012

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