Nel corso del ECTRIMS ( European Committee for Research and Treatment in Multiple Sclerosis ) Meeting, sono stati presentati i dati preliminari dello studio di estensione ENDORSE, che hanno confermato il profilo di sicurezza dei precedenti studi condotti su Dimetilfumarato ( BG12 ) nei pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente.

In una analisi pre-specificata di dati aggregati provenienti dagli studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM, il Dimetilfumarato ha mostrato effetti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti sulla riduzione di recidive e progressione della disabilità della sclerosi multipla, nonché una riduzione dell’attività di malattia valutata tramite parametri di risonanza magnetica per immagini ( MRI ).
Inoltre, dati preliminari sulla sicurezza, relativi a uno studio di estensione di fase 3, hanno indicato che una esposizione prolungata al Dimetilfumarato non comporta nuovi segnali di rischio o un peggioramento per quanto riguarda la sicurezza, e che i profili di sicurezza e tollerabilità del farmaco sono compatibili con gli studi precedenti.

Analisi dei risultati di efficacia dagli studi di fase 3

DEFINE e CONFIRM sono studi randomizzati, in doppio cieco che hanno messo a confronto l’efficacia e la sicurezza del Dimetilfumarato 240 mg, somministrato due volte al giorno ( BID ) o tre volte al giorno ( TID ), rispetto al placebo, per un periodo di due anni.
Nello studio CONFIRM era inserito il Glatiramer acetato ( 20 mg; iniezione sottocutanea giornaliera ) come farmaco comparatore di riferimento.
L’analisi di efficacia è stata effettuata su un campione di oltre 2.300 pazienti che hanno preso parte a questi due studi.
Dall’analisi dei risultati aggregati degli studi DEFINE e CONFIRM è emerso che la terapia con il Dimetilfumarato porta a una riduzione significativa delle recidive di sclerosi multipla e della progressione della malattia. Rispetto al placebo, a due anni, il Dimetilfumarato ha ridotto in maniera significativa:

• il tasso annualizzato di ricadute ( ARR ) del 49% sia nel caso di somministrazione due volte al giorno, che tre volte al giorno ( p inferiore a 0.0001 in entrambi i casi );

• la percentuale di pazienti recidivanti del 43% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 47% nel caso di somministrazione tre volte al giorno ( p inferiore a 0.0001 per entrambe );

• il rischio di progressione della disabilità confermata a 12 settimane, misurato tramite la scala EDSS ( Expanded Disability Status Scale ), del 32% nel caso di somministrazione due volte al giorno, ( p=0.0034 ) e del 30% nel caso di somministrazione tre volte al giorno ( p=0.0059 ).

Nel sottogruppo di pazienti sottoposti a risonanza magnetica ( MRI ) nell’ambito degli studi DEFINE e CONFIRM, il trattamento con il Dimetilfumarato, rispetto al placebo, ha portato a un notevole miglioramento dei parametri di risonanza magnetica nell’arco di 2 anni, riducendo:

• il numero medio di nuove o più estese lesioni iperintense in T2, del 78% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 73% nel caso di somministrazione tre volte al giorno ( p inferiore a 0.0001 per entrambe );

• il numero medio di nuove lesioni ipointense in T1 non-captanti, del 65% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 64% nel caso di somministrazione tre volte al giorno ( p inferiore a 0.0001 per entrambe );

• la probabilità di sviluppare un maggior numero di lesioni gadolinio positive ( Gd+ ), dell’83% nel caso di somministrazione due volte al giorno, e del 70% nel caso di somministrazione tre volte al giorno ( p inferiore a 0.0001 per entrambe ).

I dati integrati hanno pertanto dimostrato che il Dimetilfumarato esercita effetti significativi sui parametri, come la frequenza delle recidive e la progressione della disabilità.

Risultati aggregati sulla sicurezza

I risultati di sicurezza e tollerabilità si riferiscono a tre studi controllati verso placebo ( DEFINE, CONFIRM e uno studio di fase 2 finalizzato alla determinazione del dosaggio del farmaco ) che hanno coinvolto più di 2.400 pazienti ai quali è stato somministrato placebo oppure 240 mg di Dimetilfumarato ( DF ) due o tre volte al giorno.
L’incidenza complessiva di eventi avversi ( 92% placebo, 95% DF BID, 93% DF TID ) e di eventi avversi gravi ( 21% placebo, 18% DF BID, 15% DF TID ) è risultata simile tra i gruppi.
Gli eventi avversi più comuni associati alla terapia con il Dimetilfumarato sono stati flushing ( rossore cutaneo ) e disturbi gastrointestinali; l’incidenza di questi due eventi è stata più alta durante il primo mese ed è diminuita con il prosieguo del trattamento.

La conta linfocitica media si è ridotta durante il primo anno di trattamento con il Dimetilfumarato e si è poi stabilizzata, mantenendosi entro i limiti di norma per l’intero periodo di trattamento.
L’incidenza di eventi epatici e renali è risultata comparabile in tutti i gruppi dello studio.
L’incidenza di infezioni gravi ( minore o uguale a 2% ) e tumori maligni ( inferiore a 1% ) era bassa e comunque comparabile in tutti i gruppi di studio.
Non sono state riscontrate infezioni opportunistiche.

Risultati preliminari di sicurezza dallo studio di estensione

Lo studio ENDORSE è uno studio di estensione di fase 3 multicentrico, in cieco per quanto riguarda il dosaggio di BG-12 assunto dai pazienti, concepito per valutare la sicurezza e l’efficacia a lungo termine del Dimetilfumarato 240 mg somministrato due volte al giorno ( BID ) o tre volte al giorno ( TID ).
Al momento della valutazione, nell’ambito dello studio ENDORSE, sono stati trattati 1.736 pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente, che avevano completato lo studio DEFINE o lo studio CONFIRM.

I pazienti trattati per 2 anni con il Dimetilfumarato nell’ambito degli studi DEFINE e CONFIRM hanno proseguito con lo stesso dosaggio di farmaco nello studio ENDORSE.
I pazienti che avevano, in precedenza, assunto placebo o Glatiramer acetato ( solamente CONFIRM ), sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a 240 mg di Dimetilfumarato due volte al giorno o tre volte al giorno.

Al momento dell’analisi, più della metà dei pazienti dello studio ENDORSE erano stati seguiti per oltre 1 anno. In generale, il profilo di sicurezza dello studio ENDORSE per coloro che erano stati esposti da subito al Dimetilfumarato è risultato paragonabile ai risultati di sicurezza evidenziati negli studi DEFINE e CONFIRM. Non sono stati osservati nuovi segnali di rischio per la sicurezza nei pazienti che erano stati trattati in precedenza con il Dimetilfumarato.

Nello studio ENDORSE, l’incidenza di infezioni gravi è risultata bassa ( inferiore o uguale a 2% ) in tutti i gruppi e non si sono registrate infezioni opportunistiche. Non si è registrato un rischio di infezione maggiore nei pazienti sottoposti a trattamento a lungo termine con il Dimetilfumarato. L’incidenza complessiva di tumori maligni è risultata bassa ( inferiore a 1% ). Il tipo e la frequenza dei tumori maligni osservati nei gruppi di studio erano prevedibili nella popolazione in studio e non è stato osservato alcun pattern specifico per i tumori maligni. ( Xagena_2012 )

Fonte: Biogen-Idec, 2012

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