Il The New England Journal of Medicine ( NEJM ) ha pubblicato i risultati dettagliati dello studio di fase 3 VALOR e dell'analisi combinata di VALOR e del suo studio di estensione in aperto ( OLE ) che ha valutato Tofersen per il trattamento della sclerosi laterale amiotrofica ( SLA ) da superossido dismutasi 1 ( SOD1 ) ( SOD1-SLA ).

VALOR era uno studio di fase 3, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di 6 mesi che aveva come obiettivo quello di valutare gli effetti di Tofersen 100 mg negli adulti con sclerosi laterale amiotrofica associata a una mutazione SOD1.
In totale, 108 partecipanti sono stati randomizzati in VALOR ( n=72 a Tofersen 100 mg e n=36 a placebo ). Di questi partecipanti, 95 sono entrati nell'estensione OLE.
Al momento dell'analisi tutti i partecipanti avevano dati di follow-up per almeno 12 mesi, con un'esposizione mediana a Tofersen di circa 20 mesi ( range: 1 - 34 mesi ).

L'endpoint primario di VALOR era il cambiamento dal basale alla settimana 28 nel punteggio totale ALSFRS-R ( ALS Functional Rating Scale-Revised ).
Gli endpoint secondari includevano i cambiamenti nella concentrazione di proteine ​​SOD1 nel liquido cerebrospinale totale, la catena leggera del neurofilamento plasmatico ( NfL ), la capacità vitale lenta e la dinamometria manuale in 16 muscoli.

Come riportato nell'ottobre 2021, VALOR non ha raggiunto l'endpoint primario. Tuttavia, sono state osservate tendenze di ridotta progressione della malattia su più endpoint secondari ed esplorativi.
I dati combinati VALOR e OLE a 12 mesi hanno mostrato riduzioni sostenute della proteina SOD1 ( un marker di coinvolgimento del target ) e del neurofilamento ( un marker di neurodegenerazione ), e un rallentamento del declino della funzione clinica, della funzione respiratoria, della forza e della qualità di vita con l'inizio precoce di Tofersen.

Nei dati a 12 mesi, gli eventi avversi più comuni nei partecipanti che hanno ricevuto Tofersen nello studio VALOR e OLE sono stati: dolore procedurale, mal di testa, dolore alle braccia o alle gambe, cadute e mal di schiena.
La maggior parte degli eventi avversi sia in VALOR che in OLE erano di gravità da lieve a moderata.
Eventi neurologici gravi, tra cui mielite, meningite clinica o asettica, radicolite, aumento della pressione intracranica e papilledema, sono stati segnalati nel 6.7% dei partecipanti che hanno ricevuto Tofersen in VALOR e in OLE.

Tofersen è un farmaco antisenso in fase di valutazione per il potenziale trattamento della sclerosi laterale amiotrofica con mutazione nel gene SOD1.
Tofersen si lega e degrada l'RNA messaggero ( mRNA ) di SOD1 per ridurre la sintesi della produzione di proteine ​​SOD1.

La sclerosi laterale amiotrofica è una malattia neurodegenerativa rara, progressiva e fatale che provoca la perdita dei motoneuroni nel cervello e nel midollo spinale responsabili del controllo del movimento muscolare volontario.
Le persone con sclerosi laterale amiotrofica sperimentano debolezza muscolare e atrofia, con perdita di indipendenza poiché perdono costantemente la capacità di muoversi, parlare, mangiare e infine respirare.
L'aspettativa di vita media per le persone con sclerosi laterale amiotrofica è di 3-5 anni dal momento dell'insorgenza dei sintomi.

Più geni sono stati implicati nella sclerosi laterale amiotrofica.
I test genetici aiutano a determinare se la sclerosi laterale amiotrofica di una persona è associata a una mutazione genetica, anche in individui senza una storia familiare della malattia.
Attualmente, non ci sono opzioni di trattamento geneticamente mirate per la sclerosi laterale amiotrofica.
Le mutazioni nel gene SOD1 sono responsabili di circa il 2% delle 168.000 persone ( stima ) che soffrono di sclerosi laterale amiotrofica a livello globale ( SOD1-SLA ).
L'aspettativa di vita nella SOD1-SLA varia ampiamente con alcuni pazienti che sopravvivono meno di un anno. ( Xagena_2022 )

Fonte: Biogen, 2022

Xagena_Medicina_2022